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《细胞研究》:北大团队发现,“绑架大脑”是多种癌症的共通绝活儿!

来源:奇点糕 2024-03-25 10:48

近日,北京大学生命科学学院杨竞团队的最新研究成果发表在《细胞研究》期刊上,表明多种癌症类型以共有的机制劫持大脑,为癌症神经科学提供了新颖的见解。

近年来越来越多的证据表明,神经系统不仅在人体发育、维持生理平衡及再生中发挥重要作用,同样在癌症发病机制中发挥着核心作用,对癌症发生、生长、传播和治疗耐药性造成直接和间接影响。

 

反过来,癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。

 

这些发现开辟了一个全新的医学研究领域,即癌症神经科学。去年,斯坦福大学著名神经肿瘤学家Michelle Monje领衔的研究团队发表重要研究成果[1],表明胶质瘤细胞能够加强自身与神经突触的连接,利用神经可塑性过程来促进自身的分裂增殖,让我们对癌症神经科学有了更深刻的理解。

 

近日,北京大学生命科学学院杨竞团队的最新研究成果发表在《细胞研究》期刊上[2],表明多种癌症类型以共有的机制劫持大脑,为癌症神经科学提供了新颖的见解。

 

他们发现,多种癌症类型的细胞都能够释放白细胞介素抑制因子(LIF)和半乳糖结合凝集素-3(Gal3),通过激活特定的大脑区域来促进肿瘤生长。阻断这些信号能够抑制肿瘤进展,并通过减少髓源性抑制细胞(MDSCs)的生成和增加CD8阳性T细胞的招募、活性来增强抗肿瘤免疫反应。

 

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论文截图

 

尽管癌症神经科学的研究领域取得了众多进展,但肿瘤与神经系统之间串扰的病理机制仍未完全阐明,比如肿瘤细胞如何释放特定的信号分子来诱导大脑反应。在这项研究中,杨竞团队使用了肺腺癌小鼠模型、前列腺癌小鼠模型、结直肠癌小鼠模型、乳腺癌小鼠模型进行探索。

 

他们对小鼠脑部进行了全面评估,从脑最前端的嗅球一直延伸到最后端的脑干。结果发现,虽然荷瘤小鼠的癌症类型不同,但都共享一种大脑反应模式:下丘脑室旁核(PVN)、视交叉上核(SCN)等脑区激活,孤束核(NTS)、弓状核(ARC)等与内脏或代谢信号相关的脑区未被激活。

 

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不同癌症类型的小鼠具有相同的大脑反应

 

研究团队还给野生型小鼠植入了由医用级硅制成的假肿瘤。尽管这些假肿瘤与真实肿瘤的体积和重量相似,但未能激活大脑关键区域的神经活动,意味着肿瘤的物理存在并不是触发大脑特殊反应的主要因素。

 

RNA-seq和蛋白质组学分析结果显示,不同癌症类型的肿瘤细胞都会释放白血病抑制因子(LIF)和半乳糖凝集素3(Gal3)来与大脑交流,LIF和Gal3以协同方式上述触发大脑反应。给野生型小鼠同时注射LIF和Gal3后,小鼠的大脑反应模式与荷瘤小鼠相同。

 

此外,前列腺癌、膀胱癌、输尿管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌等癌症患者的LIF和Gal3血浆水平显著提升,支持其在肿瘤激活大脑特定区域中的关键作用。

 

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多种癌症类型患者的LIF、Gal3血浆水平提高

 

基因敲除的结果证明,肿瘤细胞正是利用LIF和Gal3来劫持大脑为自己的发展铺路。

 

下丘脑室旁核是负责启动传出交感神经信号的关键中枢大脑区域。肿瘤细胞释放的LIF和Gal3激活下丘脑室旁核后,通过交感神经信号促进髓源性抑制细胞(MDSCs)的生成,从而减少CD8阳性T细胞的活性。

 

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机制

 

通过基因敲除,或者使用LIF小分子抑制剂(EC330)或Gal3小分子抑制剂(GB1107)来阻断LIF、Gal3介导的信号通路,可以减少癌症诱导的特定大脑区域活动;另一方面,能够延缓荷瘤小鼠的肿瘤生长,并增强抗肿瘤免疫,增加CD8阳性T细胞在肿瘤中的招募,降低MDSCs的数量。

 

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敲除后肿瘤生长被抑制

 

不仅如此,使用交感神经切除术移除荷瘤小鼠脾脏的交感神经输入,也可以减少MDSCs的数量。相反,体外实验结果表明,交感神经递质去甲肾上腺素(NE)能够增强MDSCs的免疫抑制基因表达,β-肾上腺素受体拮抗药(普萘洛尔)处理可以完全逆转这种效果。

 

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MDSCs血浆水平下降

 

总之,杨竞团队找到了不同类型肿瘤细胞劫持神经信号的惯用伎俩,表明多种癌症类型可以共享特定的信号通路来与神经系统进行通信。LIF和Gal3诱导大脑反应的具体机制,有待更加深入的探索。

 

参考文献:

[1]Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06678-1. doi:10.1038/s41586-023-06678-1

[2]https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z

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